早年经历
上白石萌音出生在日本鹿儿岛县鹿儿岛市，她的名字是身为音乐教师的母亲取的，“萌”意味着草木发芽，“萌音”则是希望她喜欢音乐。从2006年起，上白石萌音随教授日语的父亲在墨西哥生活了三年。此后，她与妹妹上白石萌歌进入鹿儿岛市的マリアミュージカルアカデミー（Maria Musical Academy）就读并顺利毕业。 演艺经历
2011年1月，上白石萌音参加第7届“东宝灰姑娘”大奖赛，获得评审员特别奖；9月，和妹妹萌歌为Hip hop组合“HOME MADE 家族”第6张专辑《AKATSUKI》的收录曲《スターとライン》录制音乐视频；11月，与上白石萌歌等共同出演青春短篇电影《空色物语》，主演了《胜利女神和蜗牛》部分。
2013年7月，在励志音乐喜剧电影《窈窕舞妓》中饰演立志成为舞妓的女主角西乡春子，凭该片获得第38届日本电影学院奖新人演员奖。2014年7月，参加在巴黎举办的“Japan Expo 2014”。
2016年9月，与小松菜奈、菅田将晖联合主演青春爱情电影《溺水小刀》，饰演夏芽的粉丝、平凡女生松永加奈；10月，推出首张个人迷你专辑《chouchou》，以歌手身份出道；11月，主演美食电视剧《只要有北斋和饭》，在剧中饰演独居女大学生山田文子；同年，被日本公信榜评为“2016年流行女演员排行榜”第9位。 2017年4月，凭借《花牌情缘》和《溺水小刀》等多部电影的表现获得第26届日本电影职业大奖新人女演员奖；同月，搭档提顶·玛哈由踏纳主演爱情剧《来自干潟国/ガタの国から》；同月，出演的电影《花牌情缘：终结》上映，上白石萌音在剧中饰演大江奏；7月，发行首张个人原创专辑《and...》。9月，参演都市励志电视剧《陆王》，饰演宫泽家开朗体贴的长女宫泽茜；11月，和妹妹上白石萌歌合作出演音乐励志电影《羊与钢的森林》，饰演钢琴师佐仓和音。 2019年1月，出演由北大路欣也主演的电视剧《记忆搜查~新宿东署事件簿~》，饰演远山咲；2月，为詹姆斯·卡梅隆监制的科幻动作片《阿丽塔：战斗天使》，女主角阿丽塔日语版配音；3月，搭档杉野遥亮，横滨流星主演校园爱情电影《邻居同居2》；4月，出演根据皇后记录自己经历和心情的笔记改编的sp《美智子王妃物语~无人知道爱与苦恼的轨迹》，饰演周刊记者；6月，出演电视剧《世界奇妙物语2019雨之特别篇》——永远的英雄篇饰演亚希 ；7月，客串动画电影《天气之子》再度为宫水三叶配音；9月，搭档山崎紘菜主演青春励志片《创业女孩》饰演小松光；10月，客串《孤独的美食家第八季》第二集，饰演泽村元；同月，出演恐怖、剧情电视剧《令和元年版：怪谈牡丹灯笼》，饰演阿露；11月，客串电视剧《红胡子2》第二集，饰演阿律；12月，客串周防正行执导的剧情片《默片解说员》金色夜叉部分，饰演阿宫。
2020年1月，其主演的恋爱喜剧《将恋爱进行到底》播出，在剧中饰演新人护士佐仓七濑。